Genetische mechanismen bij dwerggroei

Wanneer een persoon een klein gestalte heeft wordt er vaak gesproken van dwerggroei, deze afwijking kan verschillende oorzaken hebben. Een veelvoorkomende oorzaak is een groeistoornis van het bot, een kenmerk van deze vorm van dwerggroei zijn korte ledematen en een groot hoofd en wordt ook wel achondroplasie genoemd. Groeistoornissen van het bot kunnen verschillende oorzaken hebben, de vormen van dwerggroei in dit artikel hebben mutaties in genen als oorzaak. Dwerggroei kan verschillende oorzaken hebben, elke vorm van deze genetische afwijking heeft zijn eigen oorzaken en kenmerken. Om een normaal postuur te krijgen moeten de genen en hormonen al tijdens de ontwikkeling in de baarmoeder op de juiste manier met elkaar functioneren. Als een van beide niet goed functioneert zal het lichaam niet op de juiste manier groeien, er wordt dan gesproken van dwerggroei.

Achondroplasie

De meest voorkomende vorm van dwerggroei is achondroplasie, het komt bij 1 op de 15.000 tot 40.000 pasgeborenen voor. Deze vorm van dwerggroei wordt gekenmerkt door korte ledematen en een in verhouding groot hoofd. Een volwassen man met achondroplasie wordt gemiddeld 131 cm lang en een volwassen vrouw wordt gemiddeld 124 cm lang. Het is een autosomaal dominante aandoening, een persoon met achondroplasie heeft in 80% van de gevallen ouders met een normale lengte. Op dit moment wordt alleen het FGFR3 gen geassocieerd met achondroplasie en is nog niet bekend of er ook andere genen bij deze vorm van dwerggroei betrokken zijn.

De meeste personen met achondroplasie hebben een of meerdere mutaties in het FGFR3 gen. Het FGFR3 gen heeft in dit geval een G - A puntmutatie (G1139A) ondergaan in nucleotide 1138 van het FGFR3 gen. Een klein aantal van de personen met achondroplasie heeft een G - C puntmutatie (G1138C) in dezelfde nucleotide van het FGFR3 gen. Beide soorten mutaties leiden tot een G380R substitutie. Wanneer beide allelen van het FGFR3 gen bij nucleotide 1138 gemuteerd zijn wordt er gesproken van homozygote achondroplasie, deze vorm van achondroplasie is dodelijk.

Fibroblast Growth Factor Receptor 3 mechanisme

Het FGFR3 cDNA is oorspronkelijk geïsoleerd bij onderzoek naar de ziekte van Huntington, waarbij het gen op chromosoom 4p16.3 een grote rol zou spelen. Het FGFR3 cDNA is 4,4 kb groot en bevat een ORF van 2520 nucleotiden welke coderen voor het fibroblast growth factor receptor 3 eiwit.

FGFR3 is een van de vier sterk aan elkaar gerelateerde FGF transmembraan receptoren. FGFR3 bevat een extracellulair ligand-binding domein, een transmebraan domein en een cytoplasmatisch domein welke een tyrosine kinase (sub)domein bevat.
FGF receptoren worden geactiveerd door FGF liganden. De binding van een ligand aan een receptor leidt tot dimerisatie en autofosforylatie van de tyrosine residuen in het cytoplasmatisch domein. Dit proces stimuleert vervolgens de intrinsieke tyrosine kinase activiteit. De gefosforiliseerde tyrosines dienen als bindingsplaatsen voor cellulaire substraten. Deze combinatie leidt tot een mechanisme om moleculen te verkrijgen die FGFR3 signalen doorgeven. De pathways downstream van de receptor zijn tot op heden nog niet goed onderzocht. Maar de MAP (mitogen-activated protein) kinase, STAT1 (Signal Transduction and Transcription eiwit) en PLCγ (phospholipase C) mechanismen zijn wel onderzocht. Hieruit is gebleken dat het grootste effect van het gen FGFR3 het remmen van de botgroei is, dit is bewezen in studies met verschillende muizen waarbij de receptor niet aanwezig was. Hieruit kan opgemaakt worden dat de mutaties bij bijvoorbeeld een achondroplasie patiënt gain-of-function mutaties zijn, met andere woorden; de receptor wordt aangezet door de mutaties waardoor de botgroei wordt vertraagd/verstoord. De “Gly 380 Arg” mutatie is hier verantwoordelijk voor.

Primordiale dwerggroei

De officiële naamgeving voor primordiale dwerggroei is “Microephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism” (MOPD) en is een zeldzame vorm van dwerggroei. Er zijn verschillende typen van elkaar te onderscheiden, onder andere; MOPD type en Seckel syndrome welke onder te verdelen zijn in type I, II en III en bij het Seckel syndrome ook nog type IV.

MOPD type I, II en III

Bij MOPD is intrauterine growth retardetion (IUGR) een van de meest voorkomende oorzaken, hierbij groeit de foetus al niet goed in de baarmoeder. Een kenmerk van MOPD is microcephaly; het hoofd ontwikkeld zich minder snel dan de rest van het lichaam en de ledematen blijven kort.

Kenmerken van MOPD type I zijn brede handen, een schuin lopend voorhoofd, uitpuilende ogen, dun haar en een droge huid. Baby’s met dit type MOPD kunnen hun heupen en ellebogen maar beperkt bewegen. Daarnaast komt het voor dat een baby met MOPD type I soms stopt met ademen en een beroerte krijgt. Bij MOPD type II valt het op dat de neus en de ogen abnormaal klein of zelfs afwezig zijn. Een ander kenmerk van MOPD type II is het ontbreken van de permanente tanden door afwezigheid van de juiste groeihormonen. De kenmerken van MOPD type III zijn o.a. een smal hoofd, grote ogen, en een grote neus. Personen met MOPD hebben een gemiddelde levensverwachting van 30 jaar, omdat MOPD meestal gepaard gaat met medische complicaties zoals vasculaire aandoeningen.

Alleen van MOPD type II is de oorzaak op genetisch niveau bekend; bij dit type MOPD treden er mutaties op in het pericintrin-2 gen (PCNT2) die leiden tot verlies van functie van het gen. Tijdens onderzoeken zijn er verschillende soorten mutaties op meerdere posities in het PCNT2 gen ontdekt die allemaal MOPD type II als gevolg hadden. Dit geeft aan dat het PCNT2 gen een belangrijke rol speelt bij de groei van de mens, een niet functionerend PCNT2 gen heeft MOPD type II als gevolg. Van MOPD type I en III is op dit moment nog niet bekend welke genen er een rol spelen of welke mutaties er aanwezig zijn.

Seckel Syndrome type I, II, III en IV

Het Seckel syndrome is net als MOPD een heterogene autosomaal recessieve aandoening en kan onderverdeeld worden in 4 subtypen. Het subtype is afhankelijk van de locatie van de mutatie en het chromosoom. De verdeling is als volgt; type I heeft de mutatie op positie 3q22 (chromosoom 3) , type II op positie 18p11 (chromosoom 18), type III op positie 14q (chromosoom 14) en type IV op positie 21q22.3 (chromosoom 21).

Alleen van Seckel Syndrome type I (SCKL1) is bekend waarvoor het gemuteerde gen oorspronkelijk voor codeert. Dit is het ataxia-telangiectasia en het RAD3-gerelateerde eiwit (ATR) welke ligt tussen chromosoom 3q22.1 en q24. ATR heeft als functie het signaleren van respons bij beschadigingen van ss-DNA. De werking van ATR kan op een gemakkelijke manier worden duidelijk gemaakt: cellen van personen met ATR-Seckel sydroom kunnen een aantal ATR-afhankelijke substraten niet voldoende fosforyleren bij blootstelling aan UV-straling maar wel wanneer er ioniserende straling aanwezig is. Van de andere 4 subtypen is de functie van het gemuteerde gen nog niet bekend. Uit onderzoek blijkt wel dat SKCL3 de meest dominante locus voor het Seckel syndroom is. Het Seckel syndroom wordt gekenmerkt door: intrauterine growth retardetion (IUGR), vogelachtig hoofd, microcephaly, kort statuur en mentale zwakte (50% van de patiënten heeft een IQ lager dan 50).

Onderzoek en diagnostiek

Het verschil tussen MOPD type II en het Seckel Syndroom kan alleen duidelijk gemaakt worden m.b.v. een compleet radiografisch- en DNA onderzoek in de eerste levensjaren. MOPD en het seckel syndrome zijn niet te behandelen.

Conclusie

In dit artikel is de hedendaagse kennis over de genen FGFR3, PCNT2 en ATR welke betrokken zijn bij Achondroplasie en Primordiale dwerggroei beschreven. De oorzaak van deze twee vormen van dwerggroei wordt veroorzaakt door gain-of-function (achondroplasie) of loss-of-function (primordiale dwerggroei) mutaties in genen die deel uitmaken van het groeimechanisme van de mens.