Klinisch onderzoek: van protocol tot toetsing

Klinisch onderzoek speelt een belangrijke rol in de wetenschap. Hierdoor kunnen bijvoorbeeld nieuwe behandelingen, geneesmiddelen, operatietechnieken en diagnostische of preventieve methoden getest worden op proefpersonen. Voordat onderzoekers kunnen beginnen aan zo'n klinisch onderzoek, wordt een hele procedure doorlopen: van protocol schrijven en logistiek tot haalbaarheid en relevantie. Ook mogen onderzoekers niet zomaar iets uittesten op proefpersonen: daar komt nog heel wat bij kijken.

Klinisch onderzoek

Klinisch wetenschappelijk onderzoek wordt bij proefpersonen uitgevoerd om inzicht te krijgen in de werkzaamheid en/of veiligheid van medische interventies. Medische interventies kunnen nieuwe methoden zijn om een ziekte vast te stellen, nieuwe geneesmiddelen, het gebruik van een geneesmiddel voor een andere indicatie, methodes om ziektes of aandoeningen te voorkomen, nieuwe operatietechnieken, etc. Hier moet dan wel een goede grondslag voor zijn: bijvoorbeeld dat uit celonderzoek of proefdieronderzoek is gebleken dat het geneesmiddel werkzaam is tegen een bepaalde ziekte.

Het protocol

Voordat onderzoekers mogen starten met de uitvoering van een onderzoek, moet er eerst een duidelijk protocol op worden gesteld. In dit protocol moeten verscheidene onderdelen uitgelegd worden (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek). Indien er sprake is van onderzoek met mensen die aan bepaalde handelingen bloot worden gesteld, moet het protocol goed worden gekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie (METC).

Introductie en doel

Ten eerste moet een introductie geschreven worden waarin de achtergrond van het onderwerp uitgelegd wordt. Ook moet er verwezen worden naar andere relevante onderzoeken die reeds hebben plaatsgevonden. Daarnaast is het belangrijk om uit te leggen waarom het onderzoek relevant is om uit te voeren en wat voor effect de resultaten van het onderzoek mogelijk kunnen hebben op de praktijk. Vervolgens wordt een doel of vraagstelling geformuleerd die men met dit onderzoek wil beantwoorden.

Studiedesign en -methoden

Het volgende onderdeel bestaat uit het beschrijven van de methode, waarin centraal staat hoe men de onderzoeksvraag wil gaan beantwoorden. Eerst wordt het soort onderzoek beschreven: wil men bijvoorbeeld aantonen dat methode 1 beter, slechter of gelijk is aan methode 2? Dat heeft namelijk invloed op het aantal proefpersonen dat geïncludeerd moet worden in de studie om het gewenste effect aan te kunnen tonen. Daarnaast staan de volgende vragen centraal: Is er sprake van blindering en wie worden geblindeerd? Worden proefpersonen random toegewezen aan een groep door middel van loting? Hoe en waar wordt het onderzoek uitgevoerd en in welk tijdsframe? Hoe worden proefpersonen geworven, aan welke handelingen worden zij blootgesteld en wanneer worden de metingen gedaan? Deze vragen bepalen namelijk het design van de studie en aan de hand van de antwoorden op deze vragen, kan de ethische commissie vaststellen of de methode haalbaar is.

Als dat bepaald is, wordt de studiepopulatie zelf beschreven. Dit is een belangrijk onderdeel om te beschrijven, omdat de studiepopulatie wel representatief moet zijn voor de populatie waar de uiteindelijke resultaten op van toepassing zijn. Als men bijvoorbeeld wil onderzoeken of geneesmiddel X invloed heeft op de genezing van een knieblessure, dan moeten er wel proefpersonen met een knieblessure geïncludeerd worden en niet proefpersonen met een schouderblessure. Bij de beschrijving van de studiepopulatie wordt met name gekeken naar welke proefpersonen geïncludeerd worden. Hierbij kan men denken aan de keuze voor gezonde proefpersonen of juist proefpersonen met een bepaalde ziekte/aandoening. Daarbij moet duidelijk aangegeven worden waarom men kiest voor die populatie. Ook moet worden beschreven aan welke criteria de proefpersonen moeten voldoen om deel te mogen nemen aan de studie en welke criteria juist bepalen dat een proefpersoon niet geschikt is om deel te nemen. Tevens is het van belang om te beschrijven of er sprake is van een zogenoemde controlegroep. Dit is een vergelijkingsgroep bestaande uit proefpersonen die bijvoorbeeld de standaardzorg of een placebo (nepmiddel) toegediend krijgen.

Ook moet het aantal proefpersonen dat nodig is om de onderzoeksvraag te beantwoorden in dit hoofdstuk beschreven worden. Het berekenen van het aantal proefpersonen dat nodig is, wordt ook wel een sample size berekening of powerberekening genoemd. Dit wordt gedaan door middel van het vaststellen van bepaalde foutmarges, het relevante effect en het te verwachte aantal mensen dat de studie verlaat (loss to follow-up).

Behandeling van proefpersonen

Indien er sprake is van onderzoek waarbij het effect van een interventie onderzocht wordt, moet een extra onderdeel beschreven worden. Hierin wordt beschreven wat de interventie inhoudt: is het een geneesmiddel, operatietechniek, voedselsupplement of test? Wordt er een vergelijking gemaakt met een andere situatie of placebo (nepmiddel)? Daarnaast is het belangrijk om te noteren wat de proefpersonen wel en niet moeten doen: mogen proefpersonen bepaalde voedingsmiddelen niet eten? Mogen er andere medicijnen worden geslikt? Met andere woorden: wat is wel en niet toegestaan tijdens deelname aan het onderzoek?

Het onderzoeksproduct

In dit hoofdstuk worden de details beschreven van het product dat onderzocht wordt, zoals de officiële naam, eventuele dosering en andere details van de interventie. Ook wordt in dit onderdeel beschreven wat andere relevante klinische studies gevonden hebben, wat de voordelen en risico's zijn van deelname aan het onderzoek en hoe proefpersonen worden blootgesteld aan de interventie. In het geval van geneesmiddelenonderzoek wordt bijvoorbeeld beschreven via welke route (smeren/inademen/inslikken) proefpersonen blootgesteld worden aan het geneesmiddel en in welke dosis. Daarnaast wordt beschreven waar de interventie geproduceerd wordt en, indien er sprake is van blindering van bijvoorbeeld een geneesmiddel, hoe de labelling van producten plaatsvindt. Als laatst moet worden genoteerd hoe de logistiek in elkaar zit: hoe komt de interventie bij de proefpersonen, moet het geretourneerd worden en wordt het vernietigd na gebruik? In dit onderdeel kan verwezen worden naar bijlagen, zoals de Investigator's Brochure of Investigational Medicinal Product Dossier. In het eerste voorbeeld wordt een samenvatting gegeven van de klinische en preklinische gegevens over het onderzoeksproduct en in het tweede voorbeeld wordt de kwaliteit, productie en controle van het geneesmiddel beschreven.

Indien er sprake is van een product dat niet onderzocht wordt in de studie, maar wel aan de proefpersonen gegeven wordt gedurende de studie, bijvoorbeeld een medicijn tegen bijwerkingen, moet het bovengenoemde ook voor dit middel beschreven worden.

Methoden

In dit onderdeel worden de primaire en secundaire uitkomstmaten beschreven. Met de primaire uitkomstmaat wordt de belangrijkste uitkomstmaat bedoeld die men wil onderzoeken. De secundaire uitkomstmaten zijn echter bijzaak, maar toch interessant genoeg om naar te kijken. Ook wordt hier benoemd, indien van toepassing, hoe de randomisatie (toewijzen van proefpersonen aan een groep) en blindering (wie weet in welke groep een proefpersoon zit) wordt uitgevoerd. Daarnaast wordt beschreven welke procedures, technieken en methoden gebruikt worden om de uitkomstmaten te meten, wat er gebeurt als proefpersonen hun deelname vroegtijdig beëindigen en wanneer de studie vroegtijdig gestopt moet worden. Het kan bijvoorbeeld zijn dat halverwege de studie duidelijk wordt dat middel A veel slechter is dan middel B, waardoor het ethisch niet meer verantwoord is om proefpersonen aan middel A bloot te stellen. In dat geval moet de studie eerder beëindigd worden.

Veiligheid

In het hoofdstuk over veiligheid wordt beschreven wanneer het voor proefpersonen niet meer veilig is om verder deel te nemen aan de studie. Ook wordt genoteerd wanneer sprake is van bijwerkingen, in welke mate deze bijwerkingen ernstig zijn, hoe deze gemeld worden aan de METC en of er een veiligheidscommissie ingeschakeld wordt om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen.

Statistische analyse

In dit deel wordt beschreven welke statistische analyses uitgevoerd gaan worden om antwoord te geven op de onderzoeksvraag en op welke manier resultaten gepresenteerd worden (zowel voor de primaire als secundaire uitkomstmaten). Per uitkomstmaat verschilt het vaak welke analyse toegepast wordt. Bij categorische data moeten namelijk andere analyses uitgevoerd worden dan bij numerieke data.

Ethische overwegingen

Hierin wordt beschreven aan welke protocollen de onderzoekers zich moeten houden. Het is bijvoorbeeld belangrijk dat het welzijn van de proefpersoon altijd voorop staat en boven het belang van het onderzoek staat. Daarom worden in dit hoofdstuk nogmaals de mogelijke risico's en ongemakken benoemd die de proefpersonen ervaren door deel te nemen aan het onderzoek. Ook is het belangrijk dat de privacy van de proefpersonen gewaarborgd blijft. Dit kan bereikt worden door studienummers op de gegevens van de proefpersonen te vermelden in plaats van de naam/geboortedatum. Tevens staat hier de methode om proefpersonen te werven centraal. Worden er bijvoorbeeld advertenties geplaatst of opgehangen? Krijgen mogelijke deelnemers een brief thuisgestuurd? Hoeveel tijd hebben zij om te beslissen of ze willen deelnemen of niet? Ook wordt de manier beschreven waarop de proefpersonen toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek. Als laatst kijkt men er sprake is van een proefpersonenverzekering en of er geldcompensatie is voor deelname aan het onderzoek vanwege de mogelijke risico's.

Administratieve zaken en publicatie

Hier wordt beschreven hoe de onderzoekers omgaan met de verzamelde data en hoe lang de data bewaard blijft. Ook wordt beschreven of er sprake is van monitoring, waarbij een onafhankelijk persoon controleert of de rechten en het welzijn van de proefpersonen beschermd zijn, de data juist, compleet en terug te vinden zijn in brondocumenten en de studie volgens de geldende wet- en regelgeving uitgevoerd wordt. Mocht er iets wijzigen in het protocol, bijvoorbeeld dat de inclusiecriteria veranderen, dan moet er een wijzigingsdocument (een zogenaamd amendement) ingediend worden bij de METC.

Risicoanalyse

Het laatste onderdeel bestaat uit een zogenaamde risicoanalyse, waarbij gekeken wordt naar het werkingsmechanisme van de interventie, literatuur over eerdere onderzoeken met deze interventie, het potentiële effect, interactie met andere producten, etc.

Andere belangrijke documenten

Niet alleen het protocol moet goedgekeurd worden door een ethische commissie, maar bijvoorbeeld ook de proefpersoneninformatie. Hierin wordt in lekentaal kort het onderzoek beschreven en wat deelname inhoudt voor de proefpersoon. Ook als er sprake is van het afnemen van vragenlijsten, moeten deze goedgekeurd worden. Daarnaast is, zoals eerder genoemd, indiening van een Investigator's Brochure en Investigational Medicinal Product Dossier van belang, zodat de commissie de details van de interventie goed kan bestuderen.

Toetsing door de ethische commissie

Nadat het protocol goed is doordacht en opgeschreven, moet het protocol goed worden gekeurd door de instelling waar het onderzoek gaat plaatsvinden. Is dat bijvoorbeeld in een ziekenhuis, dan moet de Raad van Bestuur toestemming geven dat het onderzoek in het ziekenhuis uitgevoerd mag gaan worden. Als de Raad van Bestuur toestemming heeft gegeven, wordt bepaald of de METC of de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) toestemming moet geven als bevoegde instantie. In de meeste gevallen van onderzoek met mensen zal toestemming van een erkende METC aan de orde zijn. De METC is een instantie, vaak verbonden aan een academisch ziekenhuis, waar onafhankelijke personen vanuit diverse functies beoordelen of mensgebonden wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd mag worden. In een aantal gevallen is de METC niet bevoegd en is een commissie nodig die gespecialiseerd is op bepaalde vlakken. Dit is de CCMO, die onder andere onderzoek beoordeelt met wilsonbekwame mensen of mensen jonger dan 16 jaar (vanaf 16 ben je wilsbekwaam en kan je je eigen beslissingen maken), vaccins, celtherapie, geslachtscellen, etc. Zo'n goedkeuringsproces kan best een tijdje duren. Zo heeft de METC een maximale beoordelingstermijn van 8 weken voor niet-geneesmiddelenonderzoek en 60 dagen voor wel-geneesmiddelenonderzoek. Als de METC nog vragen heeft, moeten die tussendoor weer beantwoord worden en indien nodig, documenten gewijzigd worden. In dat geval wordt de beoordelingstermijn tussentijds stopgezet totdat de METC de antwoorden/wijzigingen heeft ontvangen (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek).

Goedkeuring

Als zowel de bevoegde instantie als de METC de documenten heeft goedgekeurd, kunnen de onderzoekers starten met de studie. Van tevoren moeten dan wel een aantal zaken geregeld zijn, zoals de logistiek, toestemmingsformulieren, database, invoer van data, etiketten, mappen, wervingsmateriaal, artsen op de hoogte stellen van het onderzoek, wie wat gaat uitvoeren, etc.