Verschillende fasen van medicijnontwikkeling

Geneesmiddeleninnovatie wordt gewoonlijk ingedeeld in twee fasen: de fase van ontdekking en de fase van ontwikkeling. Creativiteit beheerst de eerste fase: in een groot bedrijf worden door de wetenschappers jaarlijks honderden nieuwe voorstellen gedaan voor een nieuw geneesmiddel, en er worden vele duizenden stoffen gesynthetiseerd. Slechts een klein aantal bereikt uiteindelijk de markt.

Fasen medicijnontwikkeling

Wanneer een nieuw idee is ontstaan en een nieuwe chemische stof is gevonden, begint de ontwikkelingsfase om het geneesmiddel op de markt te krijgen. De eerste fase is de glorierijke periode waarin wetenschappelijke reputatie, citaties en Nobelprijzen zijn te verdienen, maar de ontwikkelingsfase is in de industriële onderzoek ten minste net zo belangrijk. De term ‘ontwikkeling’ is misleidend, want het betreft in feite onderzoek, namelijk ‘het zoeken naar en interpreteren van nieuwe kennis’. En inderdaad, elk nieuw geneesmiddel start een reis door onbekend terrein dat gehuld is in mist en dat bezaaid is met vele hindernissen. Bovendien zijn beide fasen, hoewel gewoonlijk als een lineair proces gevisualiseerd, in werkelijkheid voortdurend op elkaar betrokken. Door de grote aantallen onderzoekers die erbij betrokken zijn, is coördinatie en sturing van het onderzoek erg belangrijk.

De weg van chemische stof naar nieuw geneesmiddel tot aan de markt heet de pre-registratie- of pre-marketing-fase; daarna spreekt men van de post-registratie of post-markting-fase. Daaruit blijkt hoezeer de registratie van het middel door de overheid een kritisch moment is voor een innovatief farmaceutisch bedrijf: het vormt het moment waarop aan de strenge overheidsregels van werkzaamheid en veiligheid is voldaan, en waarna de periode van winst maken kan aanvangen. Een lange periode –soms meer dan 10 jaar- van onzekerheid en risico wordt afgesloten.

Beide fasen kunnen nader worden aangeduid. De pre-registratie wordt onderverdeeld in preklinisch en klinische fase. De preklinische fase omvat zowel de ontdekkingsfase, nl. de synthese van nieuwe stoffen, als het eerste deel van de ontwikkelingsfase, waarin experimenteel onderzoek naar werking en toxiciteit in cel- en weefselsystemen en in dieren wordt verricht. Daarna start de klinische fase die doorloopt tot in de post-registratiefase. In beide fasen speelt de farmaceutische vormgeving een belangrijke rol.

Preklinische fase: de synthese van stoffen

De term gids- of uitgangsstof wordt gebruikt om de eerstgevonden stof aan te duiden die het fundamentele idee van het geneesmiddelproject belichaamt. De gidsstof dient als uitgangspunt voor de synthese van vele nieuwe chemische stoffen, waarvan men hoopt dat een of enkele stoffen als kandidaat-geneesmiddel verder onderzocht kunnen worden bij dieren en mensen.

De zoektocht naar een gidsstof is een dynamisch proces. Soms vindt men pas na een periode van koortsachtig zoeken een geschikte uitgangsstof. Anderzijds kan de nieuwsgierigheid van chemici leiden tot de synthese van een chemische stof die een opmerkelijke biologische werking vertoont en tot een volstrekt nieuw geneesmiddel leidt. Vele benaderingen en methoden zijn ontwikkeld om een gidsstof te vinden. In het algemeen worden vier benaderingen onderscheiden:

Screening

Onder screening verstaat men de synthese van vele duizenden stoffen die vervolgens getest worden op hun mogelijke biologische werking in een batterij van testsystemen. Deze benadering wordt soms onvriendelijk aangeduid als ‘blinde screening’, ‘toevals-screening’ of ‘moleculaire roulette’, en was erg populair in de periode na de WOII.

moleculaire modificatie

Deze benadering begint bij een gegeven stof met een gewenste therapeutische werking, met het doel om door chemische manipulatie een nieuwe stof te vinden die een krachtiger therapeutisch effect vertoont, minder bijwerkingen veroorzaakt, of een verlengde werking heeft dan wel zich kenmerkt door een verbeterde opname of uitscheiding door het menselijke lichaam. Ook een verbinding verkregen door isolatie uit planten kan als uitgangsstof worden gekozen. Verder kunnen bijwerkingen van bestaande middelen een bron van nieuwe gidsstoffen vormen.

rationeel ontwerp

Rationeel geneesmiddelenontwerp veronderstelt dat geneesmiddelen op basis van enkele principes, gebaseerd op kennis omtrent structuur en werking, ontworpen kunnen worden. Dit ideaal inspireerde tot de ontwikkeling van allerlei kwantitatieve benaderingen van het onderzoek naar de structuur –werkingsrelaties van geneesmiddelen. Met de stormachtige ontwikkelingen in farmacochemie, biochemie en communicatietechnologie lijkt de droom van rationeel geneesmiddelenontwerp werkelijkheid te kunnen worden via computergestuurde modellering van receptoren en geneesmiddelen.

toevallige ontdekkingen

Toevallige ontdekkingen betreffen de onverwachte ontdekking van een nieuwe chemische stof met een gewenste biologische activiteit of van een onvermoede werking van een bestaand middel. Ook bijwerkingen kunnen een bron van innovatie vormen. Dergelijke ontdekkingen kunnen in elke fase van het onderzoek worden gedaan. Bij deze toevalsbevindingen komen overigens intelligentie en jarenlange ervaring in het onderzoek zozeer van pas, dat in de Anglo-Amerikaanse literatuur gesproken wordt van serendipiteit: de kunst van het intelligent gebruikmaken van de toevallige signalen die op je afkomen.

Klinische fase

De klinische fase wordt wederom onderverdeeld in vier fasen.

Fase I

het nieuwe geneesmiddel wordt bij gezonde vrijwilliger getest op werkzaamheid, dosis-responserelatie, werkingsduur, kinetiek en mogelijke toxiciteit.

Fase II

Behelst studies met kleine aantallen streng geselecteerde patiënten. De kinetische aspecten van het geneesmiddel, zoals opname, biologische beschikbaarheid, verdeling in het lichaam, afbraak en uitscheiding worden in detail bestudeerd. Ook worden farmaceutische vormgeving nader onderzocht. Fase I en II kunnen in elkaar overlopen. Men kan hierbij denken aan anti-kankermiddelen, waarbij het nieuwe middel niet zonder meer bij gezonde vrijwilligers kan worden getest.

Fase III

Het geneesmiddel wordt aan verder klinisch onderzoek onderworpen, waarbij de registratie-autoriteiten als eis stellen dat het middel tevens getest wordt in een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek. In dit onderzoek wordt het geneesmiddel in twee door het lot willekeurig samengestelde patiëntengroepen vergeleken met een placebo of met de gebruikelijke behandeling. Noch de patiënt noch de arts weten of het nieuwe middel dan wel het placebo of de lijnen van de Amerikaanse overheid (Food and Drug Administration) moet het onderzoek worden uitgevoerd bij een minimum aantal patiënten (200, maar in de praktijk honderden, vaak zelf enkele duizenden), en moet de opzet van het onderzoek aan specifieke eisen voldoen. Daarnaast dient er supervisie plaats te vinden door verschillende klinische onderzoekers, moet onderzoek door een ethische commissie zijn beoordeeld, en dienen er geregeld voortgangsrapporten over bv. werkzaamheid en toxiciteit te worden overlegd. Er bestaan echter grote verschillen ten aanzien van de regelingen van fase-III-onderzoek tussen de verschillende landen in West-Europa, de VS en de rest van de wereld.

fase-IV

Het fase-IV-onderzoek is erop gericht ‘het geneesmiddel beter te leren kennen’ waarbij men de belangrijke indicaties in grote populaties van patiënten en gedurende langere tijdsperioden onderzoekt.

Dierexperimenten

Het nieuwe middel wordt eerst onderzocht bij gezonde dieren, gewoonlijk muizen of andere kleine knaagdieren. Daarbij worden de effecten op het hartvaatstelsel, het centrale zenuwstelsel en de ademhaling in kaart gebracht. De effecten van orale en parenterale (injectie) toediening worden vergeleken om de afbraak door maagzuur en de opname door maag en darm te bepalen. Tevens worden dosis-responsecurven bepaald. Vervolgens wordt het nieuwe middel onderzocht in een reeks van meer gespecialiseerde dierexperimentele modellen om de effecten op de verschillende fysiologische systemen (ademhaling, bloedsomoop, enz.) te meten, zowel in normale als abnormale toestand. Naast deze farmacodynamische onderzoekingen worden farmacokinetische studies gedaan: opname, biologische beschikbaarheid, verdeling afbraak, uitscheiding, enz.

Een belangrijk onderdeel van het (dier)experimentele onderzoek vormt de bepaling van de toxiciteit; ook wordt onderzocht of het middel kankerverwekkende eigenschappen heeft, dan wel ongewenste effecten op de vruchtbaarheid en het ongeboren kind. Sommige tests duren enkele dagen tot 3 maanden, andere zelfs 1 tot 2 jaar. Gedurende dit onderzoek worden duizenden bloedmonsters afgenomen en weefsel- en orgaancoupes geprepareerd, en geanalyseerd op talrijke biochemische kenmerken. Op deze wijze wordt getracht een voorspelling te geven over het gedrag van het geneesmiddel bij de mens.

Farmaceutische vormgeving

De farmaceutische vormgeving bestaat uit een mengsel van de actieve stof en een reeks van farmacologische inactieve stoffen. Deze inactieve stoffen zijn bedoeld om het tabletteren te vergemakkelijken, de biologische beschikbaarheid te verhogen, enz. Een belangrijke beslissing is of het geneesmiddel in vaste dan wel vloeibare vorm toegediend zal worden. Dit hangt mede af van de fysisch-chemische en farmacologische eigenschappen van de nieuwe stof. De farmaceutische vormgeving is een ingewikkeld proces, zeker in de fase waarin grootschalige productie van het middel dient plaats te vinden. De uiteindelijke vorm hangt af van farmaceutische en markttechnische overwegingen, zoals toedieningsgemak en competitie tussen stoffen. Het proces van farmaceutische vormgeving start in de preklinsche fase, maar loopt per definitie door in de klinische fase.