Functie van cytokines

Cytokines reguleren het immuunsysteem en zijn betrokken bij onder andere ontstekingen. In dit artikel is een beschrijving van de verschillende functies en eigenschappen te vinden.

Introductie tot cytokines

Het immuunsysteem wordt gereguleerd door oplosbare “mediators”, collectief cytokines genoemd. Deze eiwitten met een laag moleculairgewicht worden geproduceerd door ongeveer alle cellen van het aangeboren immuunsysteem en in het bijzonder door CD4+ T-cellen. Hun belangrijkste functionele activiteiten hebben te maken met de regulatie van de ontwikkeling en het gedrag van immuuncellen. Een simpele manier om te begrijpen hoe cytokines werken is door de vergelijking te maken met hormonen, de chemische boodschappers van het endocrine stelsel. Cytokines dienen als chemische boodschapper binnen het immuunsysteem, hoewel ze ook communiceren met bepaalde cellen uit andere systemen, waaronder die van het zenuwstelsel. Dus ze kunnen functioneren op een geïntegreerde manier om homeostasis (het reguleren van de interne omgeving en het behouden van constante stabiele condities te behouden) te faciliteren. Ze spelen ook en significante rol in hypersensitiviteit en bij ontstekingsreacties en in sommige gevallen kunnen ze acute of chronische pijn in weefsel- en orgaansystemen bevorderen.

Cellen gereguleerd door een bepaalde cytokine moeten een receptor uitdrukken voor die factor. Cellen worden positief en/of negatief gereguleerd door de hoeveelheid en het type cytokines aan welke zij bloot staan en door de expressie of “downregulation” (het proces waarbij de cel het aantal receptoren vermindert om de gevoeligheid voor de cytokine te verminderen) van cytokinereceptoren. Normale regulatie van aangeboren en adoptieve immuunreacties wordt vooral gecontroleerd door een combinatie van deze methoden.

De geschiedenis van cytokines

In de late jaren 60, toen de activiteiten van cytokines voor het eerst ontdekt werden, werd er geloofd dat ze dienden als amplificatiefactoren die op een antigeen-afhankelijke manier handelden om proliferatie reacties van T-cellen te verhogen. Gary en collega’s waren de eersten die demonstreerden dat macrofagen een thymocyt-mitogeenfactor, lymfocyt activerende factor (LAF) genoemd, uitscheiden. Deze visie veranderde radicaal toen ontdekt werd dat supernatanten van mitogeen gestimuleerd aderlijk bloed mononucleaire cellen de lange termijn proliferatie van T-cellen promoten in de afwezigheid van antigenen en mitogenen (een chemische stof, vaak een vorm van een eiwit dat een cel aanmoedigt om celdeling te doen, die mitose triggert. Snel daarna werd ontdekt dat deze factor werd geproduceerd door T-cellen en gebruikt kon worden voor het isoleren en klonaal vermeerderen van functionele T-cellijnen. Deze T-cel afgeleide factor heeft verschillende namen gekregen van verschillende onderzoekers. Cytokines geproduceerd door lymfocyten werden lymfokines genoemd, terwijl degenen geproduceerd door monocyten en macrofagen monokines genoemd werden. Om de boel te compliceren, studies naar de cellulaire bronnen van lymfokines en monokines onthulden uiteindelijk dat deze factoren niet exclusief producten van lymfocyten, monocyten en macrofagen waren. Daarom werd de meer geschikte term cytokine gegeven aan al deze glycoproteine mediatoren.

In 1979 werd een internationale workshop gehouden om een overeenkomst te maken over de definitie van deze macrofaag- en T cel- afgeleide factoren. Omdat ze signalen bemiddelden tussen leukocyten werd de term interleukine (IL) bedacht. De macrofaag afgeleide LAF en de T-cel afgeleide groeifactoren werden interleukin-1 (IL-1) en interleukin-2 (IL2) genoemd. Tegenwoordig zijn er 29 interleukines en het aantal zal ongetwijfeld stijgen omdat de research doorgaat om de nieuwe leden van deze cytokine familie te identificeren.

Om verder te laten zien hoe veel het cytokine veld de terminologie bedacht in 1979 is overgroeid, kennis van de functionele eigenschappen van verschillende cytokines heeft een meer liberale betekenis van de termen teweeg gebracht die oorspronkelijk bedacht zijn om die functies te omschrijven. Het is bekend dat vele interleukines een belangrijke biologische effecten hebben op cel typen buiten het immuun systeem.

Cytokinereceptoren

Cytokines kunnen alleen reageren op targetcellen die receptoren hebben voor dat cytokine. Vaak is cytokinereceptorexpressie, net als de cytokineproductie zelf, zeer gereguleerd, zodat rustende cellen een bepaalde receptor niet produceren of een versie van een receptor uitdrukken met lage of gemiddelde affiniteit. Een voorbeeld hiervan is te zien in het geval van de IL-2 receptor, deze kan uitgedrukt worden op de membramen van cellen als een dimeer met gemiddelde affiniteit (β en γ ketens) of een trimeer met hoge affiniteit (α-, β- en γ-ketens). IL-2 kan de cellen die de vorm IL-2-receptor met hoge affiniteit uitdrukken activeren, deze eigenschap is uniek voor T-cellen die antigeen stimulatie ondergaan. Het voldoet te zeggen dat de regulatie van aantal receptoren uitgedrukt op het membraan van de targetcel en/of de vorm van de receptoren die uitgedrukt zijn helpt te verzekeren dat alleen de geactiveerde targetpopulatie reageert op de cytokines in de micro-omgeving.

Het begrijpen hoe cytokines effect hebben op hun targetcellen is het onderwerp geweest van recente studies. Kennis over cytokine-cytokine receptor interactie kan bruikbaar zijn bij het bedenken van strategieën om de actie van cytokines die betrokken zijn bij ontstekingsreacties zoals reumatische artritis of reacties zoals het afstoten van een transplantatie te voorkomen.

Receptoren voor cytokines kunnen onderverdeeld worden in vijf families van receptoreiwitten

• Immunoglobuline-superfamiliereceptoren
• Klasse I cytokine-receptorfamilie
• Klasse II cytokine-receptorfamilie
• TNF-receptorsuperfamilie
• Chemokine-receptorfamilie

De immunoglobulinesuperfamilie receptoren bevatten “gesplitste” structurele eigenschappen die eerst als immunoglobulines gezien werden, elke receptor heeft minstens een immunoglobuline-achtig gedeelte. Voorbeelden van cytokines wiens receptoren leden zijn van de immunoglobuline superfamilie zijn o.a. IL-1 en M-CFS.

Klasse I cytokine-receptoren (ook wel bekend als de hematopoietine-familie) bestaan meestal uit twee typen polypeptide ketens, een cytokine specifiek deel (een α-keten) en een signaal transductie deel (een β- of γ-keten). Belangrijke uitzonderingen van de tweedelige structurele eigenschappen van klasse I cytokine-receptoren zijn te zien in geval van de receptoren met hoge affiniteit voor IL-2 en de IL-5 receptor, deze zijn trimeren. De meeste cytokines die tot nu toe geïdentificeerd zijn gebruiken de klasse I familie van cytokine-receptoren.

Klasse II cytokine-receptoren zijn ook bekend als de interferon-receptorfamilie omdat hun liganten interferons zijn, (bijv. IFNα, IFNβ en IFNγ) of biologische activiteiten die overeenkomen met die van interferrons (bijv. IL-10).

De TNF-receptor (TNFR) superfamilie is verdeeld in drie verschillende subgroepen die geclassificeerd zijn op motief (of gebrek eraan) in hun cytoplasmische staarten, dood receptoren, afleider receptoren en activerende receptoren. In elk geval bevat elk van deze subgroepen vergelijkbare extracellulaire ligand bindingsdelen. De activatie van TNFR zorgt voor activatie van hun intracellulaire signalen door een aantal adaptor eiwitten die TNF receptor-associated factors (TRAF’s). Liganten voor TNFR kunnen membraan geassocieerde of uitgescheiden eiwitten zijn. Bijvoorbeeld de meeste effector T-cellen uiten membraan vormen van leden van de TNFR superfamilie, inclusief TNFα en TNFβ (ook wel lymfotoxin-α genoemd) deze beiden kunnen ook worden uitgelaten als uitgescheiden eiwitten. Andere TNFRs , inclusief Fas, welke het dood domein bevat in z’n cytoplasmische staart en CD-40, welke betrokken is in functies zoals B cel proliferatie, maturatie en klasse wisseling. In het kort: De TNFR en TNF superfamilies reguleren het leven en de dood van geactiveerde cellen van het immuunsysteem.

De chemokine-receptoren behoren tot een superfamilie van serpentine G-proteïne-gepaarde receptoren, zo genoemd door hun unieke slangachtige extracellulaire cytoplasmische structurele configuratie en hun associatie met G-eiwitten welke signaal transductie beïnvloeden. Een groeiende lijst van CC en CXC chemokine receptoren zijn gekloond en sommige kunnen niet alleen aan chemokines maar ook aan diverse pathogenen binden, zoals bacteriën (bijv. Streptococcus pneumonia welke aan de trombocyten activerende factor receptor binden), paracyten (bijv. Plasmodium vivax welke bind aan de chemikone-receptor bekend als het duffy bloedgroep antigeen) en bepaalde virussen (bijv. T-tropic HIV-1 strengen, welke de CXCR4 chemokine-receptor gebruiken voor virale invoer in T cellen en macrofagen).

Algemene γ keten

Een belangrijk kenmerk van klasse I cytokine-receptoren is dat ze vaak algemene signaaltransductie-onderdelen delen met andere leden van de zelfde familie. Bijvoorbeeld: de hoge affiniteit IL-2 receptor (IL-2R) bestaat uit een IL-2 specifieke α-keten (CD5) en twee additionele ketens (β en γ) verantwoordelijk voor signaaltransductie. De algemene γ-keten wordt gebruikt door verschillende andere cytokine-receptoren als het signaaltransductie deel. Een structureel onderdeel dat de overbodigheid en antagonisme vaak geuit door sommige cytokines helpt te verklaren. De functionele significantie van de algemene γ-keten wordt uitgelegd aan de hand van rol die het speelt voor IL-2R. De IL-2R kan geuit worden op membranen van cellen op twee vormen: 1 een gemiddelde affiniteit dimeer (β- en γ-ketens) en 2 een hoog affiniteit trimeer die drie delen ketens α, β en γ bevat. IL-2 kan cellen die de hoog affiniteit vorm van de IL-2R uitdrukken activeren, een eigenschap die alleen bij T cellen die antigeenstimulatie ondergaan voorkomt. Een defect in de algemene IL-2Rγ keten veroorzaakt een diepgaand immuun mankement bij mannen die aan X-gerelateerde severe immunodeficiency disease leiden. Dit defect schaft de functionele activiteit van meerdere cytokines af, dit leid tot hun gedeelde gebruik van de IL-2Rγ keten voor normale ligatie van hun receptoren.

Cytokine receptor-mediated signaaltransductie

Voor cytokines hun biologische effecten op target cellen hebben, moeten ze intracellulaire signalen genereren die leiden tot de productie van actieve transcriptie factoren en uiteindelijk leiden tot genexpressie. De binding van een cytokine aan z’n cellulaire receptor induceert dimerisatie of polymeratie van receptor polypeptides aan het celoppervlak. Het geïllustreerde mechanisme werkt voor (bijna) alle klasse I en klasse II cytokine-receptorfamilies. Het is niet duidelijk hoe signaal specificiteit wordt behouden wanneer verschillende cytokine-receptoren de zelfde cytoplasmische signaal paden gebruiken. In het geval van deze twee receptorfamilies, de dimerisatie-polymeratie van receptor onderdelen zet hun cytoplasmische staarten naast elkaar, dus de dimerische receptoren kunnen de intracytoplasmatische mechanismen betrekken. Signaleren wordt geïnitieerd door de activatie van JAK kinases, een familie van cytosolische eiwit tyrosine kinasen die interactie hebben met de cytoplasmatische onderdelen van de receptor. Dit resulteert in de fosforilatie van tyrosine residuen aanwezig op het cytoplasmische onderdeel van de receptor en op een familie van trancriptie factoren bekend als signaal transductoren en activatoren van transcriptie (STATs). Als de STAR-transcriptiefactoren gefosforileerd zijn demeriseren ze en bewegen van het cytoplasma naar de kern, hier binden ze aan versterk regio’s van genen geïnduceerd door het cytokine.

De signalering gebeurtenissen hiervoor beschreven zijn op het hoogtepunt in de biologische eigenschappen van de cytokine op het cellulaire level. Dit hoogtepunt besluit niet de signalering veroorzaakt door cytokine ligatie van cytokine-receptoren. Tot recent was er niet veel bekend over de mechanismen verantwoordelijk voor de regulatie van cytokine bemiddelde signalering. Onderzoeken hebben nu een familie van intracellulaire eiwitten die een belangrijke rol in de suppressie van cytokine signalering geïdentificeerd. Deze suppressie van cytokine-signalering (SOCS) eiwitten reguleren signaaltransductie door directe interacties met cytokine-receptoren en signaleringeiwitten met een algemeen mechanisme van targeting geassocieerde eiwitten voor ontaarding. Door de centrale bijdrage van cytokines aan vele ziekten en de deregulatie van normale SOCS kan een oorzakelijke rol spelen bij deze ziekten. Aan de andere kant kan de manipulatie van SOCS-functie in de toekomst mogelijk nuttige therapeutische opties verstrekken.