Elementen van de aangeboren en verkregen immuniteit

Het immuunsysteem beschermt het lichaamtegen indringers zoals bacterien en virussen. Dit artikel is een inleiding in de immunologie waarin de aangeboren en verkregen immuniteit aanbod komen. Daarnaast worden de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, lymfocyten, uitgebrijd besproken.

Introductie in de immunologie

Elk levend organisme wordt continue geconfronteerd met instructies uit de omgeving. Onze immuun systemen zijn uitgerust met een netwerk van mechanismen om ons tegen infecteuse micro-organismen die anders misbruik van onze lichamen zouden maken om te overleven te beschermen. In het kort, het immuunsysteem is intwikkeld tot een beveiligingssysteem dat beschermende reacties initieert en onderhoud tegen lichaamsvreemde stoffen die we tegen komen. Deze verdedigingen lopen van fysieke barrières, zoals de huid, tot hoog ontwikkelde systemen, zoals het verkregen immuunsysteem. Dit hoofdstuk beschrijft de verdedigingssystemen: de elementen die de verdediging vormen, de deelnemende cellen en organen en de actie van de deelnemers bij de immuun respons tegen lichaamsvreemde substanties die het lichaam binnendringen.

Bij gewervelden is immuniteit tegen micro-organismen en hun producten of tegen andere lichaamsvreemde substanties die het lichaam kunnen binnendringen verdeeld in twee categorien: innate/aangeboren/nonspecifiek en aquired/adaotive/verkregen immuniteit. Deze twee types immuniteit en hun oorsprong, componenten en interrelaties worden besproken in dit hoofdstuk. Hier en in de volgende hoofdstukken zal het duidelijk worden dat de innate immuun responses belangrijk zijn omdat ze een onafhankelijk deel van het immuun systeem zijn en omdat ze de adaptive immuun reaponses beïnvloeden.

Aangeboren immuniteit

Aangeboren immuniteit is aanwezig vanaf de geboorte en bestaat uit vele factoren die relatief non-specifiek zijn, het opereert tegen bijna elke substantie die het lichaam bedreigt. De belangrijkste rol is het geven van een vroege, non-specifieke, eerste lijn van verdediging tegen pathogenen. De meeste micro-organismen die we in het dagelijks leven tegen komen worden gedetecteerd en vernietigd binnen minuten tot uren door innate verdedigingsmechanismen.

Aangeboren immuniteit is gerelateerd aan vele attributen van het individu die genetisch bepaald zijn. Verschillen in aangeboren immuniteit tussen verschillende mensen kan aan leeftijd gerelateerd zijn, aan ras of aan de hormonale en metabolische condities van het individu. Deze sectie beschrijft de belangrijkste cellulaire, non-cellulaire en receptor componenten van innate immuniteit.

Fysieke en chemische barrières

De meeste organismen en lichaamsvreemde substanties kunnen intacte huid niet penetreren maar kunnen het lichaam binnendringen als de huid beschadigd is. Sommige micro-organismen kunnen het lichaam binnenkomen door talgklieren en haar follikels. De zure pH van zweet en talg en de aanwezigheid van verschillende vetzuren en hydrolytische enzymen (bijv. lysozymen) hebben allemaal een antimicrobieel effect, daardoor wordt deze route van infectie beperkt. Ter aanvulling dragen oplosbare proteïnes, inclusief interferons en bepaalde leden van het complement systeem, bij aan non-specifieke immuniteit. Interferons zijn een groep proteïnen gemaakt door cellen als reactie op virus infectie, welke essentieel een gegeneraliseerde antivirale staat in omliggende cellen induceert. Activatie van complement componenten in reactie op bepaalde micro-organismen resulteert in een gecontroleerde enzymatische cascade, welke het membraan van pathogene organismen target een leid tot hun vernietiging.

Een belangrijk innate immuun mechanisme betrokken bij de bescherming van vele delen van het lichaam, inclusief het ademhalingsstelsel en verteringsstelsel, bestaat uit het feit dat oppervlakten in deze delen zijn bedekt met slijm. In deze delen vangt de slijm membraan barrière micro-organismen, welke dan weg gehaald worden door trilhaar epitheelcellen richting de externe openingen. De haartjes in de neusgaten en de kuch reflex zijn ook hulpvol bij het voorkomen dat organismen het ademhalingssysteem infecteren. Alcoholconsumptie, roken en drugs gebruik onderdrukken dit gehele beschermingssysteem. De eliminatie van micro-organismen uit het ademhalingsstelsel wordt gedaan door de long of longblaas macrofagen welke sommige micro-organismen vernietigen. Andere micro-organismen, die de slijm membraan barrière door gekomen zijn, kunnen opgepakt worden door macrofagen of naar de lymfe knopen getransporteerd waar vele vernietigd worden.

De omgeving van het verteringsstelsel is vijandig gemaakt voor vele micro-organismen door andere innate mechanismen inclusief de hydrolitische enzymen in speeksel, de lage pH in de maag en de proteolytic enzymen en de gal in de dunne darm. De lage pH van de vagina heeft een vergelijkbare functie.

Cellulaire verdediging

Wanneer een indringend organismen de verschillende fysieke en chemische barrières voorbij is, bestaat de volgende stap van de verdediging uit verschillende gespecialiseerde cellen wiens doelis om de indringer te vernietigen. Er zijn verschillende cel typen die deze functie hebben.

Fagocytose en extracellulair doden

Als deel van de innate immuniteit heeft het lichaam verdedigingen ontwikkeld gemedieerd door gespecialiseerde cellen die de indringende micro-organismen vernietigen door het eerst in te slikken en het dan te vernietigen (fagocytose) of door het extracellulair te doden (zonder het eerst in te slikken).

Endocytose en fagocytose. Twee innate immuun mechanismen resulteren in de intenalisatie van lichaamsvreemde macromuleculen en cellen en kunnen leiden tot hun intracellulaire vernietiging en eliminatie. Deze processen heten endocytose en fagocytose.

Endocytose

Endocytose is het proces waarbij macromoleculen aanwezig in extracellulair weefsel vloeistof worden ingeslikt door cellen. Dit kan plaatsvinden door pynocytose, welke non-specifieke membraan opneming bevat, of door receptor gemedieerde endocytose, een proces van selectieve binding van macromoleculen aan specifieke membraan receptoren. In beide gevallen genereert het inslikken van de lichaamsvreemde macromoleculen endocytische blaasjes gevuld met lichaamsvreemd materiaal, welke dan fuseert met zure compartementen endosomen genaamd. Endosomen fuseren dan met lysosomen die afbrekende enzymen bevatten (bijv. nucleases, lipases, proteases) om de ingeslikte macromoleculen te reduceren tot kleine producten zoals nucleotiden, suikers en peptiden.

Fagocytose

Fagocytose is het inslikken van individuele cellen van indringende lichaamsvreemde deeltjes, zoals bacteriën. Het is een kritiek beschermingsmechanisme van het immuun systeem. Vele micro-organismen laten substanties vrij die fagocyten aantrekken. Fagocytose kan verbeterd worden door verschillende factoren die het lichaamsvreemde deeltje tot een makkelijker target maken. Deze factoren, collectief opsonines genoemd, bestaan uit antilichamen en verschillende serum componenten van het complement. Na het inslikken is het lichaamsvreemde deeltje gevangen in een fagocytische vacuole (fagosoom) welke fuseert met lysosomenen zo een fagolysoom vormt. (fig. 2.2). De fagolysoom laat z’n krachtige enzymen vrij welke het deeltje verteren.

Fagocytose kan ook indringende pathogenen beschadigen door de genaratie van toxische producten in een proces bekend als respiratory burst. Productie van deze toxische metabolieten wordt geinduceert tijdens fagocytose van pathogenen zoals bacteriën en gekatalyseerd door een set van intergerelateerde enzym wegen. DDe meest belangrijke van deze zijn niric ixide, hydrogeen peroxide, superoxide anion en hypochlorous zuur, allen toxisch voor bacteriën. Deze microbicidale producten kunnen ook de gastheercellen beschadigen. Gelukkig controleert een serie beschermende enzymen geproduceerd door fagocytose de acties van deze producten zo dat hun microbicidale activiteit is primair beperkt tot pagolysoom en hun toxiteit hierdoor focussen op de ingeslikte pathogenen. Deze beschermende enzymen zijn o.a. katalase, welke hydrogeen peroxide degrades, en superoxidase dismitase, welke superoxide anion omzet in hydrogeen perixide en zuurstof. De afwezigheid van, of een abnormaliteit in, een van de respiratory burst componenten van fagocyten resulteert in een vorm van immunodefficientie waardoor een individu terugkomende infecties heeft.

Cellen betrokken bij het aangeboren immuun systeem

Vele celtypen nemen deel aan het innate gastheer verdedigingsmechanismen. Fagocytose is een fundamenteel beschermend mechanisme en wordt uitgevoerd door verschillende celtypes, inclusief de polymorfonucleaire leukocyten, fagocyterende monocyten en macrofagen van het reticuloendotheel systeem. Bij activatie laten al deze cellen oplosbare substanties vrij die cytokines genoemd worden, welke verschillende effecten op verschillende cellen kunnen hebben. Vele van deze en andere cellen die deelnemen aan innate immuniteit zijn ook betrokken bij belangrijke stappen nodig voor introductie van adaptibe immuniteit, inclusief antigeen precentatie.

Polynorphonucleaire leukocyten.

Polymorphonuleaire (PMN) leukocyten zijneen populatie van cellen die ook wel granulocyten genoemd worden. Deze groep bevat ook de basofiele mest cellen, eosofielen en neutrofielen. Granulocyten zijn kort levende fagocyterende cellen die enzym rijke lysomen bevatten welke vernietiging van infecteuse micro-organismen kan faciliteren. Ze produceren ook peroxide en superoxide radicalen welke toxisch zijn voor veel micro-organismen. Sommige lysosomen bevatten ook bactericidale proteïnes, zoals lactoferrin. PMN leukocyten spelen een belangrijke rolbij de bescherming tegen infectie. Defecten in RMN cel functie gaan gepaard met chronische of terugkerende infectie.

Macrofagen

Macrofagen zijn fagocyten afgeleid van bloed monocyten. De monocyten zelf zijn kleine bolvormige cellen met een paar uitsteeksels, rijkelijk cytoplasma, een klein endoplasmisch reticulum en vele granules. De monocyten migreren van het bloed naar verschillende weefsels, ze ondergaan verdere differentiatie in een variëteit aan histologische vormen, welke allemaal een rol spelen in fagocytose waaronder deze:

• Kupffer cellen, in de lever, grote cellen met vele cytoplasmische projecties
• Longblaas macrofagen: in de longen
• Milt macrofagen: in de witte pulp
• Peritoneale macrofagen: vrij drijvende in peritoneaal vloeistof
• Mocrogliale cellen: in het centrale zenuw weefsel.

Elk van deze macrofaag populaties is onderdeel van het reticuloendotheel systeem (RES), welke door het hele lichaam verspreid is. De belangrijkste functie van RES is het fagocyteren van micro-organismen en lichaamsvreemde substanties die in de bloedbaan en in verschillende weefsels zijn. De RES functioneert ook bij het vernietigen van oude of imperfecte cellen, zoals erytrocyten.

Deze cellen worden geassocieerd met diverse namen en locaties, maar hebben overeenkomende functies, zoals de mogelijkheid om bepaalde materialen en antigenen te binden en in te slikken. Door hun locaties langs de haarvaten is het waarschijnlijk dat deze cellen het eerste contact maken met indringende pathogenen en antigenen en ze spelen een grote rol in het succes van het innate en het aquired immuun systeem.

Over het algemeen hebben cellen van de macrofaag serie twee belangrijke functies. De eerste is, zoals hun naam (grote eter) doet vermoeden, het inslikken en afbreken, met hulp van hun degradatie enzymen in hun lysosomale granolo’s, van materialen in simpele aminozuren zoals suikers en andere substanties voor groei of hergebruik. Dus spelen deze cellen een belangrijke rol bij het verwijderen van bacteriën en parasieten uit het lichaam. De tweede belangrijke functie van de macrofagen is het opnemen van antigenen ze te verwerken door denaturatie of gedeeltelijke digestie en ze op hun oppervlakten te presenteren aan specifieke T cellen.

Dendritische cellen zijn lang levenden cellen en huizen in onrijpe staat in de meeste weefsels waar ze pathogenen en andere antigenen herkennen en fagocyteren. Ze worden gevonden als “interdigitating” cellen van de thymus en Langerhans cellen in de huid stammen af van de zelfde hematopoietic cellen als monocyten. Direct contact met vele pathogenen leid tot de rijping van dendrititische cellen, dit leid tot een significante vermeerdering van hun antigeen precenterende capaciteiten. Door deze rijping zijn ze instaat om antigeen specifieke T cellen te activeren. Dus ze zijn belangrijk voor de innate en de adaptive immuun respons.

De hiervoor besproken cellulaire componenten van het innate immuun systeem hebben diverse rollen binnen de nonspecifieke tak van het immuun systeem. Ze spelen ook een belangrijke rol bij de inductie van de aquired immuun respons. De macrofagen spelen een rol in de effector tak van de aquired immuun respons als de eind cellen die geactiveerd worden door cytokines die op grote schaal geproduceerd worden door T cellen, welke hun doding vermogen van pathogenen doen toenemen.

Natural Killer cellen. Cytotoxische of killer cellen herkennen veranderde kenmerken op de membranen van abnormale cellen, zoals bij virus cellen of kanker cellen, ze vernietigen de target celen niet door fagocytose maar door het loslaten van biologische sterke moleculen die binnen een korte tijd de target cel doden. Tot deze killer cellen behoren ook de antigeen specifieke cytotoxische T lymfocyten, deze zijn leden van het adaptive immuun systeem en ook de natural killer cellen die leden zijn van het innate immuun systeem.

NK cellen spelen waarschijnlijk een rol bij de vroege stadia van virale infectie of tomorogenesis, voor dat de cytotoxische T lymfocyten van de aquired immuun respons in getalen toenemen. NK cellen zijn grote granulaire lymfocyten die bepaalde virusgeïnfecteerde en tumor cellen kunnen lyseren zonder voorafgaande stimulatie. In tegenstelling tot cytotoxische T lymfocyten welke antgeen dragende cellen herkennen via hun T cel receptor (TCR) hebben NK cellen geen antigeen specifieke TCR’s. Ze zoeken en vernietigen hun targets door gebruikt te maken van een mechanisme waarbij cel-cel contact een rol speelt, zo zijn ze instaat te bepalen of een potentieel target een bepaald zelf antigeen kwijt is nl. major histocompatibillity complex (MCH) klasse I. MCH klasse I wordt geexpressd op bijna alle cellen met een kern. NK cellen express non-TCR-gerelateerde reeptoren, killer cel inhibitory receptors (KIR) genoemd, welke aan MCH klasse I moleculen binden. Als ze geligeerd zijn beschermen KIRs het target tegen de NK cellen. Virus geïnfecteerde of getransformeerde (tumor) cellen hebben gereduceerde MCH klasse I op hun oppervlakten. Dus als zulke cellen NK cellen tegen komen kunnen ze niet goed binden aan KIRs en daardoor worden ze targets voor NK cellen.

Het doden wordt bereikt door het vrijlaten van verschillende cytotoxische moleculen. Sommige van deze moleculen veroorzaken de formatie van gaten in het membraan van de target cel, dit leid tot lysis. Andere moleculen gaan de target cel in en veroorzaken appopose van de target cel door fragmentatie van hun nucleair DNA. De activiteit van NK cellen wordt sterk versterkt door oplosbare mediators zoals interleukine 2 (IL-2), IL-12 en interferons. Interferon-a en ß zijn antivirale proteïnes gesynthetiseerd en vrijgelaten door leukocyten, fibroblasten en vitraal geïnfecteerde cellen. IL-2 en interferon-G wordn vrijgelaten door geactiveerde T lymfocyten.

NK T cellen. Een andere populatie van cellen met fenotypische en functionele eigenschappen die lijken op die van NK cellen is de uit de thymus afkomstige NK T cel. Net als andere T cellen hebben deze cellen TCRs maar met beperkte variabiliteit. In tegenstelling tot andere T cellen expresen deze cellen een marker NK1.1 genaamd welke een MHC geassosieerde CD 1 receptor herkend die uitgedrukt wordt door antigeen precenterende cellen. NK1.1 T cellen vallen ergens tussen het innate en adaptive immuun systeem. Na activatie scheiden deze cellen verschillende cytokines uit, o.a. IL-4 en interferon-? en ze doden cellen via Fas-Fas ligand interacties.

Ontsteking

Een belangrijke functie van fagocyterende cellen is hun deelname bij ontsteking, een belangrijk component van het verdedigingsmechanisme van het lichaam. De belangrijke aspecten van ontsteking worden hieronder samengevat. Ontsteking is een complex proces geïnitieerd door weefsel beschadiging zdoor endogene factoren en door exogene factoren. Hieronder vallen verschillende typen van schade, zoals mechanische verwonding (bijv. snee), of fysieke verwonding (zoals een brandwond), chemische verwonding (door bijv. corrosieve chemicaliën), biologische verwonding (bijv. infecties) en immunologische verwonding (zoals hypersensitiviteit reacties). De ontstekingsreactie is een belangrijk deel van innate en aquired immuniteit. Het is ontwikkeld als en beschermende reactie tegen verwonding en infectie. Maar in sommige gevallen, zoals hypersensitiviteit, kan ontsteking een probleem worden in plaats van een oplossing. Het is een van de belangrijke reacties op verwonding en bestaat uit een proces gericht op het herstellen van het verwonde weefsel.

De tekenen van infectie zijn pijn, roodheid en warmte. Elk van deze is het resultaat van specifieke veranderingen in de locale bloed vaten. Pijn wordt veroorzaakt door verhoogde vaat diameter, dit leid tot vermeerdering van de bloed stroom en daardoor wordt de hitte en roodheid van de plek veroorzaakt. Een volgende reductie van de bloed stroom snelheid en cytokine en kinine geïnduceerde verhoogde expressie van zo genoemde adhesie moleculen op het endotheelcellen langs de bloedvaten bevorderen de binding van circulerende leukocyten. Deze gebeurtenissen faciliteren de aanhechting en de intree van leukocyten in de weefsels en de rekrutering van neutrofielen en monocyten naar de plaats van ontsteking. En andere belangrijke verandering in de lokale bloedvaten is verhoogde permeabiliteit. Dit resulteert in de separatie van daarvoor stevig bij elkaar liggende endotheelcellen die langs de bloedvaten liggen en ze hopen op in het weefsel. Deze gebeurtenissen leiden tot de zwelling (edema) geassocieerd met ontsteking welke ook bijdraagt aan de pijn.

Binnen minuten na verwonding beginnen de ontstekingsprocessen met de activatie en verhoogde concentratie van pharmacologisch sterke substanties zoals een groep van eiwitten bekend als acute-fase eiwitten. De accute-fase respons induceert gelokaliseerde en systematische reacties. Gelokaliseerde ontstekingsreacties worden gegenereerd als resultaat van de activatie van de kinines en het coagulatie systeem (klonteren).

De kinines hebben verschillende belangrijke effecten:

• Ze reageren direct op locale “smooth muscle” en veroorzaken spier contractie.
• Ze reageren op axonen om zenuw impulsen te blokkeren wat leidt tot spier ontspanning.
• Het belangrijkste is dat ze reageren op vasculaire endotheelcellen en zorgen dat deze samentrekken, dit leidt tot de verhoging van vasculaire pereabiliteit, en zorgen dat endotheelcel adhesie moleculen (ECAMs) geuit worden wat leid tot leukocyten adhesie en extravasalatie.
• Kinines zijn goede zenuw stimulators en zijn moleculen die het meest verantwoordelijk zijn voor pijn en jeuk geassocieerd met ontsteking.

Kinines worden snel geïnactiveerd na hun activatie door proteases welke gegenereerd zijn tijdens deze gelokaliseerde responsen.
Het coagulatie pad bestaat uit plasma enzymen die geactiveerd zijn op een cascade manier als gevolg van schade aan bloedvaten. Hun rol in de ontstekingsreactie is de vorming van een fysieke barrière (klont) die voorkomt dat micro-organismen de bloedstroom binnen komen.
De systematische ontstekingsreactie omvat de inductie van koorts, verhoogde witte bloed cel productie, verhoogde synthese van hydrocortisone en adrenocortisone hormonen (ACTH) en productie van de acute-fase eiwitten. Een belangrijk lid van de acute-fase eiwitten is het C-reactieve eiwit. Dit eiwit bind aan het membraan van bepaalde mocro-organismen eb activeert het complement systeem. Dit resulteert in lysis van het micro-organisme of verbeterde fagocytose ervan door fagocyerende cellen.

Cytokines spelen een belangrijke rol bij de ontstekingsreactie. IL-1, IL-6 en tumor necrosis factor-a (TNF-a) zijn een paar van de belangrijkste cytokines die erbij betrokken zijn. Deze cytokines, vrijgelaten door geactiveerde macrofagen, induceren adhesie moleculen op de wanden van vasculaire endotheelcellen door welke neutrofielen, monocyten, en kymfocyten aangetrokken worden voor ze uit het vat gaan, door een procens wat extravasatie genoemd wordt, naar het aangedane weefsel. Deze cytokines induceren ook de coagulatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Andere cytokines zoals IL-8 en interferin-? hebben additionele effecten zoals verhoogde chemotaxis van leukocyten en verhoogde fagocytose. Al deze effecten resulteren in accumulatie van vloeistof (edema) en leukocyten in de gewonde delen. Deze amplificeren de reactie door additionele biologisch actieve die getransporteerde worden in het vloeistof en zijn vrijgelaten door geaccumuleerde cellen die meer cellen aantrekken en activeren.

De meeste cellen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie zijn fagocyterende cellen, bestaand uit voornamelijk uit polymorfonucleaire leukocyten, welke accumuleren binnen 30-60 minuten, de indringer fagocyteren of het weefsel beschadigen en hun lysosomale enzymen vrijlaten in een poging de indringer te vernietigen. Als de oorzaak van de ontsteking hierna aanhoud is het gedeelte binnen 4-6 uur geïnfiltreerd met mononucleaire cellen o.a. macrofagen en lymfocyten. De macrofagen voegen toe aan de fagocyterende activiteit van de polymorfonuleaire cellen, dus toevoegen aan de verdediging van het deel. De macrofagen nemen deel in het verwerken en presenteren van de antigenen aan lymfocyten welke reageren op de lichaamsvreemde antigenen van de indringer zoor het induceren van de aquired immuun reactie specifiek tegen die antigenen.

Als de verwonding of invasie door micro-organismen doorgaat wordt de ontstekingsreactie aangevuld door elementen van het aquired immuun systeem, inclusief antilichamen en cel gemedieerde immuniteit. De antilichaam reactie initieerd de complement cascade in welke farmacologisch actieve componenten worden geactiveerd en vrijgelaten. Deze bevatten substanties die de vasculaire permeabiliteit en haarvat verwijding veroorzaakt en ook chemotactische substanties die additionele polymorfonucleaire cellen en antigeen specifieke lymfocyten aantrekken en activeren. De lymfocyten zelf zijn capabel om lichaamsvreemde indringers te vernietigen. Ook laten ze cytokines los die macrofagen en andere cellen activeren om deel te nemen in het vernietigen en opruimen van de indringers.

Vele substanties die geactiveerd worden tijdens de ontstekingsreactie nemen deel in het repareren van de verwonding. Tijdens dit proces worden vele cellen waaronder leukocyten vernietigd. De macrofagen aanwezig in het gedeelte fagocyteren het afval en de ontsteking bedaart, het weefsel kan gerepareerd worden in de oude staat of litteken weefsel ontstaat.

Soms is het moeilijk of onmogelijk om de oorzaken van ontsteking weg te halen. Dit resulteert in chronische ontsteking, dit komt voor in gevallen van chronische infectie of chronische activatie van de immuun respons. In deze gevallen gaat de ontstekingsreactie door en kan alleen tijdelijk verminderd worden door toedienen van ontstekingsremmers zoals aspirine, ibuproven en cortisone. Deze en andere medicijnen werken op verschillende van de metabolische paden betrokken bij de activatie van sommige van de farmacologische mediators van ontsteking. Ze hebben echter geen effect op de oorzaak van de ontsteking, dus als ze niet mee toegediend worden zullen de symptomen weer terug komen.

Koorts

Ondanks dat koorts een van de meest voorkomende manifestaties van infectie en ontsteking is, is er nog steeds gelimiteerde informatie over de significantie van koorts in het traject van infectie bij zoogdieren. Koorts wordt veroorzaakt door vele bacteriële producten, het meest noemenswaardig zijn de endotosines van gram negatieve bacteriën, meestal als resultaat van endogene pyrogenen, welke van monocyten en macrofagen afstammen en IL-1 omvatten en bepaalde interferons.

Biologisch actieve substanties

Vele weefsels synthetiseren substanties die schadelijk zijn voor micro-organismen. Voorbeelden zijn degradatieve enzymen, toxine vrije radicalen, zuren, inhibitors ban groei, acute-fase eiwitten en interferons. Dus ze zijn afhankelijk van hun mogelijkheid om deze substanties te synthetiseren, bepaalde weefsels kunnen verhoogde resistentie hebben tegen infectie van bepaalde micro-organismen.

Receptoren betrokken bij het innate immuun systeem

In tegenstelling tot het adaptive immuun systeem welke antigeen specifieke receptoren gebruikt om B en T cellen in staat te stellen antigenen te targeten, mist het innate immuun systeem zulke specificiteit. Deze receptoren worden niet klonaal verspreid zoals antigeen specifieke receptoren verspreid worden. Dus een bepaalde set van receptoren is aanwezig op alle cellen van het zelfde type. De diversiteit van innate immuun cel receptoren omvat ook die betrokken bij fagocytose. Bijvoorbeeld: neutrofielen expressen de f-Met-LeuLphe receptor, een chemotaxische receptor die de N-formylated peptides geexpressed door bepaalde bacteriën bind en neutrofielen naar de plaats van infectie leid.

Bepaalde families van patroon herkennende receptoren worden ook geexpressed op vele cel types betrokken bij het innate immuun systeem. Deze receptoren herkennen geconserveerde microbiale structuren direct als handtekening van bepaalde klasses pahtogenen. Wanneer ze dit doen dragen ze bij aan de specifieke detectie van pathogenen. Een patroon herkennende recpetor type is het mannan-bindend (MB) lectin welke mogelijk maakt dat fagocyten pathogene microbe geexpressde polysacharides die een suikercompositie hebben en resuduen niet op de gastheer cellen te vinden zijn herkennen. Ligatie van de fagocyt MB lectin (receptor) met deze suikers initieert en activeert de MB lectin paden van het complement. Dit resulteert in de generatie van complement componenten die het micro-organisme coaten (oposonisatie) en het zo meer gevoelig maken voor fagocytose. Een tweede set van fagocytische receptoren zijn de scavenger receptoren welke aniotische polymeren en geacetyleerde laage-dichtheid lipoproteines geexprst door bepaalde pathogenen en ook oude rode bloedcellen specifiek herkennen, dit leid tot de verwijdering van deze cellen.

Een familie van Toll-like receptoren (TLRs) zijn essentieel voor de herkenning van pathogeen specifieke componenten uitgewisseld door micro-organismen. De Toll gen familie is oorspronkelijk ontdekt voor z’n bijdrage aan dorsoventral patterning in Drosophilia melanogaster embryo’s. Later toonden studies aan dat de Toll genen coderen voor proteïnes die een kritieke rol spelen in de innate immuun respons op microbiale infectie van de vlieg. Verder onderzoek bevestigde toen het bestaan van homologe proteïnes in zoogdieren (TLR) die fagocyten en weefsel dendritische cellen kunnen activeren om te reageren op pathogenen. TRLs vormen een grote familie van receptoren en elk van deze herkent specifiek microbiale componenten. Activatie van TRL door microbiale componenten leidt niet alleen tot de activatie van het innate immuun systeem maar ook tot de ontwikkeling van adaptive immuniteit door productie van pro ontsteking cytokines en expressie van costimulerende moleculen.

Verkregen immuniteit

Onder omstandigheden bij welke een infecteus organisme niet geëlimineerd is door het nonspecifieke innate immuun systeem genereert het adaptive immuun systeem antigeen specifieke lymfocyten (effector cellen) en geheugen cellen die reinfectie met het zelfde organisme kunnen voorkomen. Deze adaptive responsen (soms ook aquired responsen genoemd) hebben meer tijd nodig om te ontwikkelen (>96 uur) omdat de zeldzame D en T cellen specifiek voor het indringende micro-organisme klonale expantie moet ondergaan voor ze in effector cellen kunnen deffrentieren om zo te helpen de infectie te elimineren. In contrast tot innate immuniteit welke een atribuut van elk levend organisme is, is adaptive immuniteit een meer gespecialiseerde vorm van immuniteit. Het is laat in de evolutie ontwikkeld en is alleen te vinden bij gewervelden. De verschillende elementen die deelnemen in innate immuniteit hebben geen specificiteit tegen de lichaamsvreemde substanties die ze tegenkomen. Adaptive immuniteit is een consequentie van een ontmoeting met een lichaamsvreemde substantie. De eerste ontmoeting met die bepaalde lichaamsvreemde substantie die het lichaam is binnen gedrongen triggert een keten van gebeurtenissen die een immuun respons induceren met specificiteit tegen die lichaamsvreemde substantie.

Cellen en organen betrokken bij de adaptive immuun respons

Adaptive immuniteit vind meestak alleen plaats na een eerste ontmoeting met de substantie. Adaptive immuniteit ontwikkeld alleen na blootstelling aan of immunisatie met een bepaalde substantie. Er zijn twee belangrijke lymfocyten populaties die deelnemen aan adaptive immuniteit: B lymfocyten en T lymfocyten. B en T lymfocyten zijn verantwoordelijk voor de specificiteit van de adaptive immuniteit. B lymfocyten synthetiseren en scheiden antilichamen met specificiteit tegen een lichaamsvreemde substantie uit de bloedstroom in. Dit wordt humorale immuniteit genoemd. De T lymfocyten die ook specificiteit tegen lichaamsvreemde substanties hebben door hun receptoren (TCRs), maken geen antilichamen maat uiten verschillende effector functies wanneer antigeen precenterende cellen (APCs) antigenen naar de secundaire lymfoide organen brengen. Lymfocyten hebben ook interactie met B cellen en ze helpen B cellen met het maken van antilichamen. Ze activeren macrofagen en hebben een centrale rol bij de ontwikkeling eb regulatie van adaptive immuniteit. Adaptive immuniteit gemedieert door T lymfocyten wordt cellulaire immuniteit of cel gemedieerde immuniteit (CMI) genoemd. Macrofagen zijn fagocyterende cellen, ze hebbe geen specificiteit tegen een bepaalde substantie maat zijn betrokken bij het verwerken en het presenteren van lichaamsvreemde substanties aan T lymfocyten.

Bij zoogdieren hebben circulerende bloedcellen hun overeenkomstige herkomst in een kleine cluster van cellen die verplaatsen van de primaire yolk zak naar de foetale lever en uiteindelijk in het beenmerg komt waar het permanent blijft. Deze cellen heten hematopoetische stamcellen, ze worden zo genoemd omdat ze ongedifferentieerde cellen zijn uit welke alle andere gespecialiseerde cellen in het bloed ontwikkelen.

De ongedifferentieerde stam cellen worden gekarakteriseerd door een mogelijkheid om te prolifereren door het hele leven als een als een zelf vernieuwend reservoir, de pool van meer rijpe cellen wordt hervult als ze opgebruikt worden tijdens normale activiteit. Deze vroege stam cellen worden gezien als pluripotent, ze kunnen ontwikkelen in elk van de meer gedifferentieerde lijnen van cellen, onder de invloed van een variëteit aan oplosbare factoren die controle hebben over de grootte en de richting van rijping. Isolatie en karakterisatie van deze vroegste hematopoietic en pluripotente stam cellen is gefaciliteerd door recente identificatie op hun oppervlakten van een molecuul CD34 genoemd. Expressie van CD34 is zeer specifiek voor vroege stamcellen en endotheelcellen. Wanneer een differentiatie in een bepaalde richting heeft plaats gevonden maakt de cel alleen 1 type cel lijn, ze worden unipotent en CD34 expressie neemt af. Een pad van differentiatie (myliode differentiatie) begint vanuit beenmerg stamcellen die zorgt voor gedifferentieerde precursors en culminates met elke erytrocyten, trombocyten en verschillende granule bevattende cellen van de granulocyt-monocyt serie. Het andere pas van differentiatie (lymfocytische differentiatie) leid tot twee cel types B en T lymfocyten genoemd.

Lymfatische organen

De lymfatische organen zijn de organen in welke lymfocyten rijping, differentiatie en proliferatie plaats vinden. De organen zijn verdeeld in twee categorieën. De primaire (centrale) lymfoide organen zijn de organen waarin de rijping van T en B lymfocyten tot antigeen herkennende lymfocyten plaatsvind. Ontwikkelende T en B cellen verkrijgen hun antigeen specifieke receptoren in de primaire lymfoide organen. Rijpe B en T lymfocyten migreren van het beenmerg en de thymus door de bloedstroom naar de perifere lymfoide weefsels, inclusief de lymfe knopen, milt, buik geassocieerde lymfoide weefsels zoals amandelen. Deze secundaire (perifere) lymfoide organen zijn de organen waarin antigeen gedreven proloferatie en differentiatie plaats vind.

Primaire lymfoide organen. Er zijn twee belangrijke primaire lymfoide organen, in de ere ontwikkenen T cellen en in de andere ontwikkelen B cellen
Thymus klier. Stam cellen uit het beenmerg migreren maar dit primaire lymfoide orgaan waar ze differentiëren tot T lymfocyten. De thymus klier heeft twee lobben. Tijdens de foetale ontwikkeling neemt de grootte van de thymus toe. De groei gaat door tot de puberteit, na de puberteit wordt de thymus met de jaren kleiner.

De thymus is een lymfoepitheel orgaan en bestaat uit epitheel cellen georganiseerd in een cortial (buiten) en medullary (centraal) delen die geïnfiltreerd zijn met lymfoide cellen (thymocyten). De cortex is dicht bevolkt met lymfocyten van verschillende grootten, waarvan de meeste onrijp zijn, en verspreide macrofagen betrokken bij het opruimen van apoptische thymocyten. T lymfocyten rijpen in de cortex en migreren maar de medulla waar ze macrofagen tegen komen en dendritische cellen. Hier ondergaan ze thymische selectie, welke resulteert is de ontwikkeling van rijpe functionele T cellen welke dan de perifere bloed circulatie ingaan. Hierdoor worden ze getransporteerd naar de secundaire lymfoide organen. In deze secundaire lymfoide organen komen de T cellen lichaamsvreemde antigenen tegen en reageren erop.

Bij de rijping van T lymfocyten is de commitment van een bepaalde T cell betrokken om een bepaalde epitoop van een lichaamsvreemde stof te herkennen en erop te reageren. Deze herkenning wordt bereikt door een specifieke receptor op de T cel (TCR) welke verkregen is tijdens de ontwikkeling in de thymus. Rijpe T lymfocyten in de medulla kunnen reageren op lichaamsvreemde antigenen op dezelfde manier waarop ze zouden reageren in de secundaire lymfoide organen. De thymus wordt gezien als een primair lymfoide orgaan omdat dit de plek is waar T cellen differentiëren en hun TCRs expressen.

De rijping van T lymfocyten vind voornamelijk plaats tijdens foetale ontwikkeling en kort na de geboorte. Bij muizen leidde het verwijderen van de thymus klier bij pasgeborenen tot sterke reductie in de kwantiteit en de kwaliteit van de T lymfocyten die gerijpt waren en de secundaire lymfoide organen bevolkte. Verwijdering van de thymus bij een volwassen muis kon resulteren is een deficiëntie van T cellen wanneer er een acute dood van T cellen plaats vind die eigenlijk de secundaire lymfoide organen bevolkten. Zonder thymus zou er geen mechanisme zijn voor repopulatie van de secundaire lymfoide organen met nieuwe T lymfocyten.

Maar 5-10% van rijpende lymfocyten overleven en verlaten uiteindelijk de thymus. 90-95% Van de thymocyten gaan dood in de thymus. Het is duidelijk dat lymfocyten die specificiteit ontwikkeld hebben tegen zelf structuren hebben gefaald bij het maken van functionele receptoren en worden daarom geëlimineerd. De lymfocyten die overleven ontwikkelen een specificiteit tegen lichaamsvreemde stoffen. Bursa van Fabricuis en been merg. Een primair lymfoide orgaan werd eerst ontdekt in vogels. Bij vogels rijpen de B cellen in de bursa van Fabricius. Dit orgaan, gesitueerd vlak bij de cloaca, bestaat uit lymfoide centrums die epitheel cellen en lymfocyten bevatten. In tegen stelling toe de lymfocyten in de thymus bestaan deze lymfocyten alleen uit antilichaam producerende B cellen.

Zoogdieren hebben geen bursa van Fabritius. Er zijn veel onderzoeken gedaan om de zoogdier versie van het primaire lymfoide orgaan te vinden waar de B cellen rijpen. Nu is duidelijk dat in embriotisch leven B cellen differentiëren van hematopoietic stam cellen in de foetale lever. Na de geboorte verplaats deze functie naar het beenmerg, een structuur die als een primair lymfoide orgaan beschouwd wordt en heeft functies die vergelijkbaar zijn met die van de bursa van Fabrituis. Elke rijpe B lymfocyt draagt antigeen specifieke receptoren die een structuur en specificiteit hebben gelijk aan die van het antilichaam die later gesynthetiseerd wordt door die B cel. De rijpe B cellen worden getransporteerd door het circulerende bloed naar de secundaire lymfoide organen, daar komen ze lichaamsvreemde antigenen tegen en reageren ze erop.

Secundaire lymfoide organen. De secundaire lymfoide organen bestaan uit bepaalde structuren in welke rijpe antigeen comitted lymfocyten gestimuleerd worden door antigenen om verdere divisie en differentiatie te ondergaan. De belangrijkste secundaire lymfoide organen zijn de milt en de limfe knopen. Ook de amandelen, apendix, clusers lymfocyten verspreid langs de randen van de dunne darm (peyers patches) en lymfoyde aggregaten verspreid door de slijmvliezen worden gezien als secundaire lymfoide organen. Deze secundaire lymfoide organen worden gevonden in verschillende delen van het lichaam zoals langs het verteringsstelsel, in de ademhalings- en genitourinary (voortplantings organen en urine wegen en organen) stelsels, in het bindvlies en in de speekselklieren, waar rijpe lymfocyten interactie hebben met antigenen en geactiveerd worden. De slijmvlies secundaire lymfoide organen worden mucosa-associated lymfoid tissue (MALT) genoemd. Er is ook gut- associated lymfoid tissue (GALT) en bronchial- associated lymfoid tissue (BALT).

De secundaire lymfoide organen hebben twee belangrijke functies: Ze zijn zeer efficient als het gaat om het vangen en concentreren van lichaamsvreemde substanties en ze zijn de belangrijkste plekken van antilichaam productie en de inductie van antigeen specifieke T lymfocyten.
De milt. De milt is de grootste van de secundaire lymfoide organen. Het is efficiënt vangen en concentreren van lichaamsvreemde substaties aanwezig in het bloed. Het is het belangrijkste orgaan in het lichaam waarin antilichamen gesynthetiseerd worden en waarvandaan ze vrijgelaten worden in de circulatie. De milt bestaat uit witte pulp, rijk aan lyfoide cellen, en rode pulp, bevat vele holtes die vooral aderlijk bloed bevatten en grote aantallen aan erytrocyten en macrofagen, sommige lymfocyten en een aantal andere cel types.

De delen van de witte pulp zijn vooral gelokaliseerd rond kleine arteriolen, de perifere regio’s welke rijk zijn aan T cellen. B cellen zijn aanwezig in germinal centers. Ongeveer 50% van milt cellen zijn B lymfocyten, de germinal centers bevatten grote getalen B cellen en plasma cellen. Deze cellen synthetiseren antilichamen en laten ze vrij.

Lymfe knopen. Lymfe knopen zijn ovale structuren (normaal < 1cm in diamete) en worden gevonden in verschillende delen van het lichaam. Ze liggen vlak bij grote kruisingen van de lymfatische kanalen, welke aangesloten zijn op de thoracic duct (grootste lymfe vat). De thoracic duct vervoert lymfe en lymfocyten naar de holle lichaams ader, de ader die bloed naar de rechter kant van het hart brengt vanuit waar het geredistrubeerd wordt door het hele lichaam.

De lymfe knopen zijn opgebouwd uit een medula met veel sinussen en een cortex, welke omgeven is door een capsule van connectief weefsel. De cortiale regio bevat primaire lymfoide follikels. Na antigeen stimulatie vergroten deze structuren om secundaire lymfoide follikels te vormen met germinal centrums die dicht bevolkt zijn met lymfocyten (vooral B cellen) die mitose ondergaan. Als reactie op antigeen stimulatie prolifereren antigeen specifieke B cellen binnen deze germunale centrums en ondergaan ze een proces: affiniteit rijping om klonen te genereren van cellen het receptoren (antilichaam) met een sterkere affiniteit voor de antigeen epitoop die de initiële respons triggerde. De overgebleven antigeen non-specifieke B cellen worden naar de buitenkant geduwd om de mantle zone te vormen. De diepe cortiale regio of paracortiale regio bavat T cellen en dendritische cellen, welke antigeen fragmenten presenteren aan T cellen, gebeurtenissen die resulteren in activatie van T cellen. Het madullary deel van de lymfe knoop bevat antilichaam uitscheidende plasma cellen die van de cortex naar de medulla zijn gereisd via lymfe vaten.

Lymfe knopen zijn zeer efficiënt bij het vangen van antigenen die via de aanvoerende lymfe vaten binnenkomen. In de knoop hebben antigenen interactie met macrofagen, T cellen en B cellen en die interactie brengt een immuun reactie tot stand, gemanifesteerd door de generatie van antilichamen en antigeen specifieke T cellen. Lymfe, antilichamen en cellen verlaten de lymfe knoop door het afvoerende lymfe vat welke net onder de medullary regio licht.