Nobelprijs geneeskunde 2016 voor Yoshinori Ohsumi

De Nobelprijs voor de geneeskunde gaat naar onderzoek in gistcellen naar het proces van autofagie. Dit afbraakproces vindt in cellen plaats in speciale blaasjes en is nu stap voor stap ontrafeld, want de betrokken genen zijn bekend. Bij ziektes als Parkinson, kanker en diabetes type 2 is het proces van autofagie mogelijk verstoord. De resultaten worden vertaald naar de menselijke genen en het zou een toepassing kunnen hebben in de ontwikkeling van medicijnen.

Nobelprijs geneeskunde 2016

De onderzoeker is Yoshinori Ohsumi (Japan, celbioloog). Zijn onderzoek is getiteld 'Autofagie', dat betekent 'zichzelf afbrekend'. In cellen is het afbraakproces van groot belang, zodat onbruikbare onderdelen kunnen worden hergebruikt. Dat dit proces plaatsvindt weet men al sinds jaren, maar nu is autofagie op genetisch niveau ontrafeld.

Achtergrond bij moleculaire opbouw in cellen

Alle cellen van levende wezens zijn opgebouwd uit atomen, bijvoorbeeld waterstof, zuurstof en koolstof. Bij elkaar vormen zij moleculen, die met elkaar reageren en zo aan allerlei biochemische processen doen. Hierdoor kunnen cellen functioneren. Moleculen worden opgebouwd uit de voedingsstoffen, die we via ons voedsel binnenkrijgen. Voedsel is afkomstig van planten en dieren en het bestaat uit de moleculen, die zij tijdens hun leven hebben opgebouwd. In ons maag-darmstelsel worden de bruikbare voedingsstoffen (o.a. eiwitten, koolhydraten en vetten) verteerd en opgenomen in het bloed. De bloedsomloop verspreidt de stoffen door het lichaam, zodat alle cellen de stoffen kunnen opnemen en weer kunnen opbouwen tot onze lichaamseigen moleculen. Daarnaast kunnen cellen ook op een andere manier aan stoffen komen, want stoffen worden ook gerecycled. Als moleculen niet meer bruikbaar zijn dan kan de cel deze afbreken in speciale verteringsblaasjes. De afgebroken stoffen worden ingebouwd in nieuwe moleculen en celonderdelen. Het afbraakproces wordt autofagie genoemd, naar auto (zelf) en phagein (voedsel).

Autofagie
In cellen vindt autofagie plaats om onderdelen te kunnen recyclen. Dat is niet alleen handig bij een tekort aan stoffen, maar ook wordt zo een ophoping van onbruikbare stoffen voorkomen. Autofagie wordt ook gebruikt bij het wegwerken van ziekteverwekkers, zoals bacteriën en virussen. Een cel streeft naar zo min mogelijk verspilling van energie. In cellen zitten weer allerlei onderdelen, die elk een eigen functie hebben, de celorganellen. Een bekend voorbeeld van een celorganel is een bladgroenkorrel in een plantencel, waarin fotosynthese plaatsvindt.

Vacuolen en lysosomen zijn afbraakorganellen
De organellen die in dit onderzoek werden onderzocht zijn de zg. vacuolen in gistcellen. Dit zijn celblaasjes, met daarin enzymen die stoffen kunnen afbreken. De cel is in staat om afgedankte celonderdelen en moleculen in een omhulsel in te snoeren en dat naar de vacuolen te vervoeren. Het proces van autofagie is al sinds lange tijd bekend door onderzoek van Christian De Duve, maar nu is het Ohsumi gelukt om middels een reeks van experimenten het proces van het vervoer van die blaasjes naar de vacuole in kaart te brengen. De vacuolen uit gistcellen zijn te vergelijken met lysosomen in menselijke cellen. Als cellen te weinig voedsel krijgen, dan wordt het proces van autofagie actiever, want de cel is op zoek naar bruikbare stoffen. Ohsumi werkte met gistcellen, maar een probleem daarbij is dat het moeilijk is om de organellen met behulp van een microscoop duidelijk te zien. Om die reden heeft hij een slim tweestapsexperiment bedacht.

Eerste stap in het onderzoek: gistcellen zonder werkzame vacuole-enzymen ontwikkelen

De eerste stap bestond uit het ontwikkelen van gistcellen waarin de enzymen onwerkzaam zijn gemaakt. Deze cellen kregen vervolgens minder voedsel aangeboden en autofagie komt dan flink op gang. Het idee erachter is dat als de vacuolen geen enzymen meer aanmaken, dan kunnen de blaasjes niet worden afgebroken. En inderdaad, zoals hij al verwachtte, werden de blaasjes (de zg. autofagosomen) nu wel goed zichtbaar onder de microscoop, omdat die zich hadden opgehoopt in de lysosomen. Dus er waren nu gistcellen voorhanden, die gebruikt konden worden voor de tweede stap.

Tweede stap in het onderzoek: mutaties aanbrengen in autofagie-genen

De gistcellen zonder werkzame vacuole-enzymen werden vervolgens blootgesteld aan chemische stoffen, die willekeurig in het DNA gaan zitten en daardoor genen kunnen uitschakelen (die worden gemuteerd). Het idee achter deze methode is dat als een gen, dat belangrijk is voor de autofagie, wordt uitgeschakeld, autofagie niet meer zal plaatsvinden. De blaasjes zullen dan ook niet meer zichtbaar zijn onder de microscoop. En zo geschiedde, inderdaad vond hij na een jaar experimenteren een aantal genen, die betrokken zijn bij verschillende fasen van de blaasjesvorming. Het betreft genen, die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van eiwitten, die in een bepaalde volgorde van de vorming van blaasjes actief worden.

Wat is er zo bijzonder aan dit onderzoek?

Dankzij het onderzoek is het proces van celafbraak in kaart gebracht. Men wist al gedurende vijftig jaar dat door autofagie een cel snel aan energie en bouwstenen kan komen. En blijkbaar is dit een snel antwoord op celstress, zoals voedseltekort. Het proces bij gistcellen blijkt na verder onderzoek vrijwel identiek te zijn aan dat bij mensen. Het onderzoek geeft een belangrijk fundamenteel inzicht in hoe menselijke cellen stoffen afbreken. Met deze wetenschap kan er nu gericht worden gezocht naar afwijkingen en herstel van het autofagieproces.

Toepassing

Als autofagie niet goed werkt zou dat ziektes kunnen veroorzaken. Er zijn aanwijzingen dat de ziekte van Parkinson, diabetes type 2 en kanker gerelateerd zijn aan verstoringen in het proces van autofagie. Aangezien de genen, die een rol spelen bij autofagie, nu zijn opgehelderd, zou het in de toekomst mogelijk kunnen zijn om medicijnen te ontwikkelen tegen een verstoorde autofagie.

Nobelprijs geneeskunde 2016 voor Yoshinori Ohsumi